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超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究

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超微粉碎技术提高愈风宁心片溶出度的研究

发布日期:2017-05-12 作者: 点击:

苏瑞强1,何煜2,林峰1,李杰1,庄建民1,任华荣2

愈风宁心片为葛根药材乙醇提取物与葛根细粉经混合制粒、压片而成,《中国药典》2000年版一部以葛根素作为指标成份控制;本品具有解颈止痛、增加脑及冠状动脉血流量的作用。用于高血压头晕,头痛,颈项疼痛,冠心病,心绞痛,神经性头痛, 早期突发性耳聋等病症[1]。 其主要有效成份为葛根素,据报道其口服给药在动物体内生物利用度较低,有关人体内生物利用度的研究尚未见报道[2,3]。鉴于固体口服制剂的生物利用度与药物溶出度密切相关, 我们研究了葛根细粉的粉碎工艺技术与愈风宁心片溶出度的关系,现报道如下。

1、仪器与试药

BJ-2型崩解仪(天津市国铭医药设备公司);RCZ-8A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂); LC-10A 高效液相色谱仪(LC-10AD 泵,SPD-10AUV 检测器,C-R7A 数据处理机),Shim-Pack-ODS

(6.0×150mm)柱;JL9200 激光粒度仪(济南微纳仪器有限公司);葛根素对照品 (中国药品生物制品检定所);葛根药材(购于陕西镇平县医药公司),经鉴定为豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根;SF-60 型普通粉碎机(常熟中药制药机械厂);BFM-6A 型微粉机;甲醇、乙醇为分析纯。

2、实验方法

2.1样品制备

2.1.1葛根浸膏提取

取葛根粗粉850g,用85% 乙醇加热回流提取三次,第一次加8倍量提取4小时,第二、三次各加6倍量提取3小时,放出滤过,合并滤液,回收乙醇,减压浓缩至相对密度为1.32(70℃)放出即得。

2.1.2葛根细粉的制备及粒度分布检查

细粉A:用普通粉碎机(罗底100目)将葛根片粉碎后再过200目细筛即得。

细粉B:每次取葛根片400g投进微粉机粉碎13分钟(此时间经实验以100%过200目筛确定)放出即得。

粒度分布检查:利用激光粒度仪对细粉A、细粉B的粒度(0.6~90µm)分布情况进行了检测。

2.1.3片剂制备(素片)

片A:取葛根(850g)提取浸膏与细粉A 150g混合干燥,粉碎后过100目筛加适量淀粉、羧甲基纤维素混匀,用70% 乙醇润湿制粒、干燥整粒,加0.5%硬脂酸镁混匀后压片1000片(片重220mg)。

片B:取葛根(850g)提取浸膏与细粉B 150g 混合干燥,粉碎后过100目筛加适量淀粉、羧甲基纤维素混匀,用70% 乙醇润湿制粒、干燥整粒,加0.5%硬脂酸镁混匀后压片1000片(片重220mg)。

2.2溶出度研究

2.2.1色谱条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;流动相:甲醇-水(25∶75);流速1ml·min-1;柱温为室温;检测波长为250nm。

2.2.2崩解度测定

按《中国药典》2000年版一部片剂通则项下崩解时限的检验方法,取三批片A样测得的崩解时限分别为42±3min,44±2min,45±2min;取三批片B样测得的崩解时限分别为43±3min,45±2min,

45±7min;均符合其规定。

2.2.3线性范围

精密称取葛根素对照品10mg,置25ml量瓶中,加30%乙醇稀释至刻度,摇匀;分别精密量取0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0ml,置10ml 量瓶中,用30%乙醇稀释至刻度,在上述色谱条件下测定葛根素

色谱峰面积。以浓度C为横坐标,峰面积A为纵坐标,按最小二乘法进行线性回归, 得回归方程C=7.92×10-2A – 1.86×10-1,r=0.9992,葛根素含量在20~200µg·ml-1线性关系良好。

2.2.4样品中葛根素含量测定

取愈风宁心片10片(素片),精密称定,研细,取细粉约50mg,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入30%乙醇50ml,闭塞称定重量,超声处理20min,称定重量,用30%乙醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液作供试品溶液;取供试品溶液10µl,进样测定,得片A的含量为13.62mg/片(n=3),片B的含量为17.43mg/片(n=3)。

2.2.5溶出度测定

按照《中国药典》2000年版二部溶出度测定方法中的第一法测定,以水为释放介质,每只转篮中放置3片,测得的溶出量为平均溶出量;转速为100r.min-1,平行对片A、片B各测6组。

3、结果

3.1细粉A、细粉B的粒度分布测试结果

表1  细粉A的粒度分布情况

   序号   粒度(um)  体积%    累积%    序号   粒度(um)   体积%    累积%                                                        

1     0.6-1.2      0.000      0.00      15     27-30        2.302      14.59

2     1.2-3.0      0.000      0.00      16     30-34        2.532      17.12

3     3.0-4.5      0.006      0.01      17     34-38        3.276      20.40

4     4.5-6.2      0.372      0.38      18     38-42        3.757      24.16

5     6.2-7.6      0.534      0.91      19     42-46        4.102      28.26

6     7.6-9.2      0.802      1.71      20     46-50        4.306      32.57

7     9.2-11.4     0.871      2.58      21     50-54        4.402      36.97

8    11.4-12.8     1.089      3.67      22     54-58        4.688      41.66

9    12.8-14.2     1.102      4.77      23     58-62        10.372     52.03

   10    14.2-15.8     1.123      5.89      24     62-66        14.249     66.28

   11    15.8-17       1.151     7.04       25     66-70        17.901     84.18

   12    17-20        1.301     8.34       26     70-75        15.618     99.80

   13    20-24        1.682     10.02      27     75-80        0.201      100.00

   14    24-27        2.266     12.29      28     80-90        0.000      100.00          

表2  细粉B的粒度分布情况

  序 号   粒度(um)  体积%    累积%      序 号     粒度(um)  体积%    累积%                                                        

1     0.6-0.9      0.000     0.00         15       14-17         5.167    32.32

2     0.9-1.3      1.824     1.82         16       17-20        6.079     38.40

3     1.3-2.0      3.445     5.27         17       20-24        6.890     45.29

4     2.0-2.5      1.216     6.48         18       24-28        7.599     52.89

5     2.5-3.2      0.810     7.29         19       28-32        7.801     60.69

6     3.2-4.0      1.014     8.31         20       32-36        7.497     68.19

7     4.0-5.2      1.419     9.73         21       36-40        7.36      75.58

8     5.2-6.0      0.912     10.64        22       40-45        7.194     82.78

9     6.0-6.8      1.216     11.85        23       45-52        6.687     89.46

10    6.8-7.7      1.722     13.58        24       52-60        5.268     94.73

11    7.7-8.7      2.330     15.91        25       60-70        3.445     98.18

12    8.7-9.9      3.040     18.95        26       70-75        1.732     99.91

13    9.9-12      3.749     22.70        27       75-80        0.089     100.00

14    12-14       4.458     27.15        28       80-90       0.000      100.00                                               

注:200目筛孔内径为75μm,300目筛孔内径为47μm,5μm相当于2000目。

3.2溶出度测定结果

表3  愈风宁心片累积溶出率(%)

       时间/min      A          B       时间/min      A            B

        10        3.2±1.6    6.5±7.2    40       42.9±1.5   71.3±1.4

        15        7.8±8.1   16.2±1.4    45       56.2±2.3    82.4±1.8

        20       11.5±5.3   26.7±2.1    50       62.1±5.6    91.6±4.1

        25       17.8±4.3   34.2±1.7    55       66.8±7.5    93.2±5.8

        30       24.6±6.1   45.6±8.2    60       69.6±6.4    96.8±5.2

        35       31.4±2.6   56.4±5.2           

注:n=6

3.3片A、片B溶出度比较

表4  愈风宁心片溶出度比较

样  品                  T50/min             P

A                    43.2±6.1          <0.01

                B                    32.5±3.5

 

3.4同种粉碎工艺技术制备不同批次制剂的溶出度稳定性比较

表5 愈风宁心片不同批次间溶出度比较

样  品    批   号            T50/min            P

                       010426            43.5±5.6

               A       010427            48.6±2.6         <0.05

                       010428            58.5±6.2

                       010424            32.8±1.7

                B      010422            33.2±3.4         >0.05

010421            33.0±1.2

 

4、讨论

4.1植物细胞中的有效成份需经过浸润、溶胀、渗透和扩散方能溶出,超微粉碎技术一方面可使生药细粉的表面积大大增加,提高药物的溶出速度,从而有利于药物的吸收[4];另一方面超微粉碎技术可使植物药细胞破壁率达90%,从而使植物细胞中的有效成份直接暴露出来并进入体液,提高其生物利用度[5],这是本实验中超微粉碎技术制得的制剂溶出度远大于普通粉碎技术制得的制剂的原因所在。有关本实验制剂的生物利用度有待进一步研究。

4.2固体制剂的溶出度与原辅料的物化性质、制剂工艺等因素密切相关,不同厂家因采用不同的原辅料和生产方法,必然造成溶出度有较大差异,建议应通过研究对愈风宁心片溶出度作出统一的评价标准及控制标准,以此保证其临床疗效。

4.3采用普通粉碎技术获得的愈风宁心片不同批次间溶出度存在较大差异,原因可能与其获得的药粉不能全部位过筛有关,葛根纤维性较强,利用普通粉碎机不能加工至全部位达到微米中药(1~75µm)的细度,不仅每次粉碎所得的细粉在粒度上差异大, 而且在所含组织或部位上亦有差异,进而所含有效成份也就不同;超微粉碎(贝利微粉机)经过试验确定出全过筛(200目)粉碎时间是以药材全部入药为前提的,所以各批次之间差异很小,由此看来, 利用超微粉碎技术获得的生药粉制剂,更符合中医处方用药的要求。

4.4转篮法测定溶出度通常为每篮放1片,考虑到本实验含量测定方法的线性范围及片剂的葛根素含量,改为每篮放3片。

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